ANTICONCEPÇÃO HORMONAL INJETÁVEL DE AÇÃO PROLONGADA

PROGESTOGÊNIOS:

A história dos anticoncepcionais injetáveis se inicia na década de 60 com a observação de que alguns progestínicos administrados por via parenteral provocavam inibição da ovulação por períodos mais longos do que os contraceptivos orais. Entre os progestínicos testados naquela época destacava-se o acetato de medroxiprogesterona depot (DMPA) comercializado com o nome de Depo-Provera que continua até o presente como o mais conhecido e mais usado anticoncepcional injetável de efeito prolongado. No mercado em mais de 130 países e usada como anticoncepcional por mais de nove milhões de mulheres a Depo-Provera teve o seu efeito anticoncepcional descoberto na Bahia no início da década de 60 quando foi utilizada experimentalmente para sustar partos prematuros na Maternidade Climério de Oliveira, hospital-escola da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia. A longa amenorréia que se seguia à administração da droga a pacientes em trabalho de parto prematuro considerada a princípio um efeito colateral indesejável foi logo reconhecida como um possível instrumento de controle da concepção, e, apesar do achado ter sido apresentado em reuniões cientificas locais desde 1963, somente em março de 1966 foi publicada uma proposta concreta de utilização do Depro-Provera como anticoncepcional. Nesta primeira publicação foram descritos os estudos que demonstravam a possibilidade de utilização da droga em intervalos de um, três e seis meses com igual sucesso contraceptivo, os intervalos mais longos exigindo as doses mais elevadas. Para um mês eram suficientes 50mg, 150mg eram necessários para três meses e 400mg para seis meses. A relutância do Food and Drug Administration (órgão do governo americano responsável pelo registro de medicamentos naquele país), em autorizar o uso da droga como anticoncepcional, prendia-se à observação de que a Depo-Provera provocava tumores malignos em mamas de cadelas da raça Beagle. Como não havia nenhuma indicação de que o mesmo efeito ocorresse em mulheres estabeleceu-se uma enorme controvérsia que só cessou depois que estudos realizados pela Organização Mundial de Saúde (OMS) estabeleceram a inocuidade do produto. Em 1992 a Depo-Provera foi finalmente aprovada para uso como anticoncepcional nos Estados Unidos e hoje ocupa espaço importante entre os anticoncepcionais mais usados. Outro anticoncepcional injetável de ação prolongada é o enantato de noretisterona ou noretindrona (NET-EN) comercializado como Norigest ou Noristerat, Schering, Alemanha. Atualmente estima-se em cerca de 1 milhão de usuárias de enantato de noretisterona.

MECANISMO DE AÇÃO:

Em basicamente toda anticoncepção hormonal, a eficácia está relacionada com a inibição da ovulação. Os progestogênios injetáveis além de inibirem a ovulação, atuam também alterando o muco cervical tornando-o espesso e formando assim uma barreira contra os espermatozóides, tornando o endométrio menos propício à implantação e tornando as trompas de Falópio inaptas ao transporte ovular.
Do ponto de vista farmacológico a Depo-Provera é um derivado da 17 alfa-hidroxiprogesterona, preparado em suspensão microcristalina, para administração intramuscular e a dose mais comumente usada é 150mg a cada 90 dias. Pode-se usar também a Depo-Provera na dose de 50mg por mês ou 400mg a cada seis meses, com finalidades contraceptivas. O seu mecanismo de ação é através da sua fixação ao receptor da progesterona, ao nível nuclear das células-alvo. Em função da sua atividade biológica pensou-se que a ligação hormônio-receptor do Acetato de Medroxiprogesterona fosse maior do que a da progesterona. Na realidade esta ligação hormônio-receptor, assim como a taxa de dissociação do receptor nuclear é menor. Conclui-se que a magnitude do efeito progestacional pode ser influenciado por outros fatores, além da afinidade pelo receptor da progesterona, pelo menos nas cobaias.
O enantato de noretisterona ou noretindrona é um derivado da 19-noretisterona, preparado em solução oleosa, para administração intramuscular e a dose normalmente usada é 200mg bimensalmente.
Estes injetáveis deverão ser aplicados durante os sete primeiros dias do ciclo menstrual.
Evita-se assim administrar em pacientes eventualmente grávidas.
Desconhecem-se alguns fatores que poderão influenciar o metabolismo destes injetáveis, como o peso corpóreo das usuárias. Entretanto, não se questiona que a injeção mal aplicada, compromete significativamente a eficácia deste método contraceptivo, e recomenda-se que o local da aplicação não seja massageado para otimizar o efeito depot da droga.

Aspectos Clínicos:

Como contraceptivos os progestogênios de ação prolongada são contra-indicados nos cânceres de mama e do trato reprodutivo (exceto no câncer do endométrio). São também contra-indicados em qualquer sangramento uterino não diagnosticado, gravidez confirmada ou suspeita de função hepática alterada, doença cerebrocardiovascular, diabetes mellitus e hiperlipidemia congénita.
São muitas as vantagens oferecidas pelos progestogênios de ação prolongada. Quando apropriadamente usados, estão entre os mais eficazes métodos reversíveis de contracepção. O índice de falha do método é inferior a 1%. Dentre as outras vantagens, não têm os efeitos colaterais dos estrogênios, independem do coito, fácil administração, ação duradoura. Quando administrados no pós-parto, a lactação é beneficiada pelo aumento do volume do leite materno e na duração da lactação. A passagem do hormônio para o leite materno é muita pequena. A quantidade absorvida pelo lactante é extremamente pequena. Para reduzir-se qualquer efeito potencial no lactante, recomenda-se o uso do injetável de ação prolongada após a sexta semana no pós-parto. O método é reversível, apesar do retorno à fertilidade demorar um pouco mais. Alguns benefícios não contraceptivos são relatados na literatura. Melhora nos casos de endometriose, prevenção das doenças inflamatórias pélvicas, melhora a falcemia e a anemia ferropriva.

EFEITOS COLATERAIS:

A alteração do ciclo menstrual é provavelmente o efeito colateral mais indesejável. As usuárias de injetáveis de ação prolongada podem apresentar ciclos menstruais bastante irregulares e mesmo apresentarem amenorréia. O sangramento se caracteriza principalmente pelo spotting que é um tipo de sangramento como se fosse uma pequena mancha de sangue menstrual. O intervalo e o volume do sangramento na maioria das pacientes são imprevisíveis. Muitas mulheres toleram esses distúrbios menstruais, outras não. De todos os efeitos colaterais, a alteração dos padrões de sangramento é o que mais leva as pacientes a interromper o uso de injetáveis. Alguns trabalhos relatam que ao comparar a Depo-Provera com o Norigest, observou-se que isto acontece nas usuárias da Depo-Provera. Quanto aos efeitos metabólicos, os carboidratos podem eventualmente estar alterados, porém bem menos do que com o uso da pílula. Não existe relato de alteração de pressão arterial, coagulação sanguínea, fibrinólise ou outra função bioquímica.

CARCINOGÊNESE:

Estudos realizados em animais evidenciou preocupações com relação à carcinogênese com o uso da Depo-Provera. O "episódio" da cadela beagle causou um enorme problema, que foi solucionado posteriormente. Nos estudos toxicológicos com animais utilizam-se aproximadamente 50 vezes a dose preconizada para os humanos. Ao administrar-se Acetato de Medroxiprogesterona à cadela da raça beagle, observou-se uma incidência aumentada de nódulos mamários. Após extensiva avaliação feita principalmente pela Organização Mundial de Saúde, concluiu-se que o modelo animal referido é inapropriado e não se aplicam os resultados encontrados para os humanos. Além dos comités da OMS, os relatos do FDA americano concluíram o mesmo. Ainda com relação aos estudos toxicológicos, um outro caso surgiu na literatura relatando dois casos de câncer endometrial nas macacas rhe-sus. Após vasta documentação, observou-se que este câncer pode ocorrer espontaneamente e que o referido trabalho não mostrava nenhuma significância estatística.
Em milhões de pacientes que usaram ou continuam usando os injetáveis de ação prolongada, nenhum trabalho científico demonstrou incidência aumentada de câncer de mama ou câncer de endométrio. No caso deste último utiliza-se a Depo-Provera para o seu tratamento. Diversos estudos epidemiológicos demonstraram que a Depo-Provera não aumenta a incidência do câncer do colo uterino, assim como nenhuma evidência foi documentada sobre qualquer outro tipo de câncer estar aumentado nestas usuárias. De fato, existem trabalhos científicos demonstrando que a Depo-Provera protege as pacientes contra o câncer do endométrio.

CONCLUSÃO

Em uma avaliação sobre a qualidade de vida em usuárias suecas de Depo-Provera, após questionários enviados para 451 usuárias, conclui-se que houve um alto grau de aceitação com relação às taxas de continuação e satisfação com a Depo-Provera.

ANTICONCEPÇÃO HORMONAL INJETÁVEL MENSAL: PROGESTOGÊNIOS E ESTROGÊNIOS COMBINADOS:

De acordo com estimativas diversas, como a do Fundo das Nações Unidas para Atividades Populacionais (FNUAP), cerca de 2 milhões de mulheres usam injetáveis mensais combinados.
O primeiro relato da anticoncepção hormonal injetável data de 1963; neste estudo-piloto inicialmente foi observado a administração do progestogênio 500mg de caproato de hidroxiprogesterona em pacientes a partir da sexta semana do pós-parto, de quatro em quatro semanas. Após a sexta injeção de uso, alternava-se para a combinação do progestogênio em uso associado com 10mg do valerato de estradiol com o nome de Deluteval. Deluteval foi então usado por um período de 24 injeções, administradas sempre à época do sangramento mensal. Foram estudadas 25 usuárias, com 100% de eficácia contraceptiva. Em seguida surgiram vários relatos da associação do acetofenido de diidroxiprogesterona com o enantato de estradiol em diversas doses, que recebeu o nome de Deladroxato na dose de 150mg do progestogênio com 10mg do estrogênio.
A associação de Depo-Provera 25mg com o cipionato de estradiol 5 mg proposta por Coutinho e Souza em 1968 está sendo promovida com o nome de Cyclofem pela OMS e introduzida em programas de planejamento familiar de diversos países, assim como a Mesigyna também está sendo promovida pela OMS e introduzida em diversos países, como ocorreu com o Brasil em 1995. A Mesigyna contém 50mg de enantato de noretisterona e 5mg de valerato de estradiol, e dentre os injetáveis mensais combinados é a que tem o mais extenso estudo experimental de toxicidade animal. Outros injetáveis que não foram comercializados mas que podem eventualmente entrar no mercado são um derivado do desogestrel e uma associação de norgestrel com um éster de estradiol para uso mensal.
No Brasil o injetável mensal mais usado é a associação do acetofenido de diidroxiprogesterona, que é o mais simples dos derivados da progesterona com eficiência progestacional superior à progesterona, a ser utilizado em anticoncepção com um éster de estradiol. Apesar do produto comercializado como nome de Perlutan contendo 150mg do progestínico e 10mg de enantato de estradiol ter gozado de grande popularidade nos últimos anos, os fabricantes preparam-se para oferecer um novo produto contendo 90mg do progestínico e 6mg do estrogênio que em recente estudo multicêntrico realizado no Brasil revelou-se tão eficiente quanto o original.

ASPECTOS METABÓLICOS:

Os aspectos metabólicos que podem ser afetados pelo contraceptivo hormonal injetável incluem os lipídios e lipoproteínas, carboidratos, hemostasia, proteínas e vitaminas.
Atualmente, há poucos estudos metabólicos com os injetáveis mensais e os existentes utilizaram mulheres saudáveis em geral, sendo comparados com o Anticoncepcional Hormonal Combinado Oral (AHCO), minipílula ou com grupo de controle.
Os injetáveis mensais empregados nesses estudos são:
 1.    Enantato de estradiol (10mg) mais+ Acetofenido de diidroxiprogesterona (150mg) (Perlutan).
 2.    Cipionato de estradiol (5mg) mais+ Acetato de medroxiprogesterona depot (25mg) (Cyclofemina).
 3.    Valerato de estradiol (5mg) mais+ Enantato de noretisterona (50mg) (Mesigyna).
 4.    Valerato de estradiol (5mg) mais+ caproato de 17alfa-hidroxiprogesterona (250mg) Injetável Chinês N21.

Do ponto de vista metabólico, pensou-se que o injetável mensal combinado pudesse causar os mesmos problemas de hemostasia e de metabolismo lipídico que o Anticoncepcional Hormonal Combinado Oral, visto conterem estrogênico e progestagênio, semelhante ao contraceptivo oral, que podia aumentar o risco de trombose e complicações cardiovasculares, tais como o infarto do miocárdio e o acidente vascular cerebral.
Os efeitos dos vários injetáveis mensais nas funções metabólicas podem variar, dependendo dos seguintes parâmetros:
1.    Do tipo de estrogênio e progestagênio empregado.
 2.    Da dose e proporção dos hormônios empregados.
 3.    Da duração do tratamento.
 4.    Da idade da usuária.
 5.    Dos níveis dos parâmetros metabólicos endógenos.
 6.    Etnia.

METABOLISMO LIPÍDICO:

Deve-se mencionar que esse metabolismo reveste-se de grande importância visto estar associado à aterogênese e às complicações cardiovasculares.
As relações entre os esteróides sexuais e as lipoproteínas são as seguintes: o estrogênio pode aumentar os níveis de HDL e diminuir os de LDL e de colesterol total. O androgênio pode reduzir os valores de HDL e elevar os de LDL e de colesterol total. Os progestagênios derivados da 17-alfa-hidroxiprogesterona conhecidos pelo nome de pregnano em pequenas doses não alteram os níveis das lipoproteínas, porém oriundos da 19-nortestosterona podem fazer o mesmo que os androgênios porém numa intensidade menor.
Comparando os efeitos em alguns parâmetros lipídicos durante seis meses do Enantato de estradiol/Acetofenido de diidroxiprogesterona (Perlutan) com dois contraceptivos orais demonstrou-se que o injetável mensal reduziu discretamente os níveis de triglicérides ácidos graxos livres, diminuiu significativamente os fosfolipídios e um insignificante aumento no colesterol. Não foram avaliadas as frações do colesterol tais como HDL, LDL e VLDL.
Um estudo cross-sectional de pelo menos 12 ciclos de contracepção, realizado na Argentina, Colômbia, México e Espanha mostrou que as usuárias de Enantato de estradiol/Acetofenido de diidroxiprogesterona (Perlutan) tiveram aumento dos triglicírides, mas sem alteração na relação HDL/LDL colesterol, enquanto as mulheres que usaram os contraceptivos orais combinados tiveram os níveis de triglicérides muito mais aumentados do que as do injetável, havendo também diminuição da relação HDL/LDL.
Um estudo comparativo de 12 ciclos de duração do Enantato de estradiol/Acetofenido de diidroxiprogesterona (Perlutan) com o Anticoncepcional Hormonal Combinado Oral contendo EtinilEstradiol (30 microgramas) associado a desogestrel (150 microgramas) avaliou os seguintes parâmetros antes ao final de três, seis e 12 meses: colesterol total HDL, LDL VLDL triglicérides, apoproteína A (apo A), apoproteína B (apo B) e Lp (a). O injetável mensal apresentou diminuição estatisticamente significativo do colesterol total e da LDL. Comparando o Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona com contraceptivo oral trifásico de gestodene e com DIU de cobre durante o período de 12 meses, o injetável mensal diminuiu o colesterol total, a LDL e os triglicérides aos seis meses, porém aos 12 meses os parâmetros retornaram aos valores preexistentes. Houve aumento na relação HDL/LDL, o que implica numa redução de risco cardiovascular.
Utilizando-se o Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona por período de 12 meses, constatou-se que houve diminuição da HDL e dos triglicérides, com inalteração da LDL, portanto houve redução da relação HDL/LDL, com retorno aos valores de pré-tratamento após a interrupção do injetável mensal.
Um estudo comparativo de Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona com contraceptivo oral trifásico contendo noretisterona concluiu que o injetável mensal causa menores alterações no colesterol total, HDL, LDL e VLDL.
Em estudo da Organização Mundial de Saúde realizado em cinco centros, no qual utilizou-se o Valerato de estradiol/ enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona ou o Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (Cyclofemina) depot por período de 12 meses, avaliou-se o perfil lipídico na fase folicular e lútea no ciclo precedente ao uso dos contraceptivos e semanalmente no terceiro e nono ciclo de tratamento, momento em que interrompeu-se o uso contraceptivo, sendo feita nova avaliação laboratorial na fase folicular e lútea três meses após a nova injeção. Os dois injetáveis diminuíram o colesterol total durante o tratamento, principalmente na primeira semana, o que mostra efeito estrogênico predominante. A LDL e apoproteína B diminuíram 10% na primeira semana, retomando os valores de pré-tratamento ao final do intervalo de cada injeção. Na segunda e terceira semanas do intervalo do injetável, houve redução da HDL e a apoproteína AI, sugerindo efeito predominante progestacional. Houve redução dos níveis de triglicérides, principalmente na primeira semana após cada injeção. Todos os itens avaliados retomaram aos valores de pré-tratamento, três meses após a interrupção do contraceptivo injetável.

METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:

Foi feita uma avaliação dos níveis de glicemia pós-prandial de duas horas antes e ao final de seis meses de uso do Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (Cyclofemina) depot e do Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona e concluiu-se que não houve alteração na glicemia.
Um estudo sobre o efeito do Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (Cyclofemina) depot e do Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona antes e ao final de nove meses de tratamento mostrou que a glicemia plasmática, a área sobre a curva do teste de tolerância oral a glicose (GTT) e os níveis de insulina dosados durante o GTT estavam discretamente aumentados ao final da terapêutica, porém sempre dentro dos valores de normalidade, retornando os valores de pré-tratamento após três meses de interrupção do contraceptivo.
Comparando-se o Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona com um contraceptivo oral trifásico contendo noretisterona, durante seis meses e utilizando-se técnica do clamp de glicose, concluiu-se que não houve alteração na tolerância à glicose ou na sensibilidade da insulina.
Um estudo comparativo de 12 ciclos do Enantato de estradiol/Acetofenido de diidroxiprogesterona (Perlutan) com Anticoncepcional Hormonal Combinado Oral contendo 30 microgramas de Etinilestradiol associado a 150 microgramas de desogestrel, mostrou não ocorrer alteração estatisticamente significativo na glicemia e insulinemia de jejum.

HEMOSTASIA:

Pensou-se que o injetável mensal, por conter estrogênio, pudesse ter o mesmo efeito na hemostasia que o Anticoncepcional Hormonal Combinado Oral de alta dosagem, porém, apesar de serem da mesma família (estrogênio) apresentam grandes diferenças entre si. O estrogênio sintético tende a aumentar a coagulação, pois a elevação do tromboxane A2 aumenta a adesividade plaquetária, além de acarretar vasoconstrição, enquanto o estrogênio natural eleva a prostaciclina, que é vasodilatadora e dificulta a adesividade plaquetária.
Comparando-se Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona durante 2 a 4,5 anos com um grupo-controle, não se observaram diferenças entre esses dois grupos no tempo de protrombina, fibrinogênio, fator 8, anti-trombina 3, atividade do fator 10 e no tempo de lise da euglobulina.
Foi feito um segundo estudo randomizado em que foi utilizado por 12 meses o Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona com um grupo-controle sendo avaliados antes e ao final do primeiro, terceiro, sexto e décimo-segundo mês a hemoglobina, tempo de protrombina, fibrinogênio, fator 8, antitrombina 3 e atividade do fator 10, obtendo-se diminuição significativa de 14% no fator 10 e de 20% na antitrombina 3 no décimo-segundo mês de tratamento, alterações que não afetam a coagulação, pois são antagonistas entre si.
Um estudo multicêntrico comparativo do Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (Cyclofemina) depot, Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona e de um contraceptivo oral com Etinilestradiol (35 microgramas) mais+ Noretisterona (1mg) do Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction (1993) avaliou os seguintes parâmetros: hemoglobina, número de plaquetas, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativa (TTPA), fibrinogênio, fatores 7 e 10, plasminogênio inibidor do ativador do plasminogênio tecidual (t-PAI), antitrombina 3 e proteína C. Os resultados mostraram que os injetáveis mensais não induziram o aumento das valvas do tempo de protrombina, fibrinogênio, atividade do fator 10, antitrombina 3, atividade antitrombina e atividade fibrinolítica expressa pelo tempo de lise da euglobulina, plasminogênio e o fibrinogênio, houve elevação do tPAI (20% ao final do estudo), pequena diminuição na atividade da antitrombina 3 e na proteína C e discreto aumento nas plaquetas, porém sem significado clínico. A maioria das alterações estava dentro da faixa da normalidade .
Avaliando comparativamente o Enantato de estradiol/Acetofenido de diidroxiprogesterona (Perlutan) com o Anticoncepcional Hormonal Combinado Oral contendo 30 microgramas de etinilestradiol associado a 150 microgramas de desogestrel, durante 12 ciclos, nos seguintes parâmetros da hemostasia: teste de Owren, fibrinogênio, antitrombina 3, proteína C e S, tempo de trombina, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcialmente ativada, número de plaquetas e agregação plaquetária por ADP não foram observadas alterações nestes parâmetros.
O Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (Cyclofemina) depot e o Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona foram empregados durante seis meses, não tendo sido constatadas alterações na relação albumina/globulina, T'G'O' e TGP.
Os dados do Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction com o uso do Valerato de estradiol/enantato de noretisterona (Mesigyna) ou noretindrona e com o Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (Cyclofemina) depot mostraram aumentos discretos na bilirrubina e diminuição na fosfatase alcalina. A T'G'O', TGP e a gama glutamil transpeptidase não mostraram alterações significativas com o uso dos injetáveis mensais.