CONTRACEPÇÃO - HORMONAL INJETAVEL

INTRODUÇÃO:

Os anticoncepcionais hormonais injetáveis sem estrogênios e sem o inconveniente da administração oral diária, constituem-se nas bases da anticoncepção hormonal injetável de duração prolongada.
Os anticoncepcionais injetáveis apresentam como vantagens comuns a alta eficácia, não dependem do coito e uma maior adesão das usuárias por não necessitar ser tomado diariamente. Além disso, administração de esteróides por via parenteral oferece algumas vantagens sobre a via oral, pois evita a primeira passagem da droga pelo fígado, causando menor sobrecarga hepática, não sofre influência de fatores gastrintestinais que interferem em sua absorção e, quando administrados através de veículos que permitem uma liberação lenta, mantêm níveis sanguíneos mais homogéneos e prolongados.
O acetato de medroxiprogesterona de depósito (AMPD) é atualmente o progestogênio mais utilizado em anticoncepção injetável de ação prolongada. Foi sintetizado em 1958 e, inicialmente, foi utilizado para tratamento de ameaça de aborto, aborto habitual, trabalho de parto prematuro e endometriose. Na década de 60, surgiram as primeiras publicações científicas indicando sua alta eficácia como anticoncepcional.
Apesar da alta eficácia e do uso amplamente difundido, a história do acetato de medroxiprogesterona de depósito como anticoncepcional foi muito controversa. Estas eram baseadas na interpretação de estudos toxicológicos realizados em animais que observaram um maior risco de câncer de mama e de endométrio, além da preocupação com possível teratogenicidade e infertilidade. Esses fatos atrasaram sua aprovação para uso como anticoncepcional em alguns países, sobretudo nos Estados Unidos. Após uma longa série de estudos, particularmente a finalização de estudos multicêntricos realizados pela Organização Mundial de Saúde (OMS), acumularam-se evidências suficientes demonstrando que a Depo-Provera é um método anticoncepcional seguro e vantajoso para muitas mulheres. Finalmente, em 1992, o acetato de medroxiprogesterona de depósito foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) nos Estados Unidos Atualmente está aprovado para uso como anticoncepcional em mais de 90 países e estima-se que seja utilizado por mais de 9 milhões de mulheres. No Brasil, o acetato de medroxiprogesterona de depósito está disponível no mercado com o nome comercial Depo-Provera. Entretanto, apenas recentemente a sua aprovação para uso como anticoncepcional foi solicitada oficialmente ao Ministério da Saúde.

FARMACOLOGIA E MECANISMO DE AÇÃO:

O acetato de medroxiprogesterona de depósito (AMPD) é um progestogênio sintético derivado da 17-alfa-hidroxiprogesterona, com estrutura química muito similar à da progesterona natural, preparado sob a forma de suspensão microcristalina, para uso intramuscular de depósito. Esses microcristais apresentam pouca solubilidade nos líquidos corporais e liberam lentamente o esteróide ativo de sua superfície, o que resulta em uma ação prolongada.
O acetato de medroxiprogesterona de depósito é rapidamente metabolizado, com uma vida média plasmática de 4 a 5 horas. Assim, a manutenção dos níveis sanguíneos depende da absorção lenta e contínua do depósito formado no local da injeção e de vários aspectos relacionados à metabolização, ligação com proteínas e excreção. Após uma injeção de 150mg, os níveis sanguíneos máximos variam entre 2 e 12 microgramas por mililitro. As maiores concentrações são detectadas cerca de 10 dias após a administração e declinam gradualmente até ficarem indetectáveis após 7,5 a 9 meses. Apesar do efeito prolongado, o uso de repetidas injeções não provoca um acúmulo da droga no organismo.
O acetato de medroxiprogesterona de depósito exerce seu efeito como anticoncepcional, nos níveis central e periférico. O principal mecanismo de ação é uma inibição efetiva da ovulação. O acetato de medroxiprogesterona de depósito inibe a secreção de gonadotrofinas hipofisárias levando à diminuição dos esteróides ovarianos, estradiol e progesterona. Os níveis de FSH, LH e de estradiol permanecem próximos aos valores observados no início da fase folicular de ciclos ovulatórios normais. Nos primeiros dias após a injeção, quando os níveis da droga são maiores, os níveis de estradiol plasmático encontram-se próximos de 50 picogramas por mililitro sendo que ao final dos 90 dias geralmente encontram-se abaixo de 100 picogramas por mililitro.
Além da inibição da ovulação, o acetato de medroxiprogesterona de depósito age produzindo uma supressão dos receptores de estrogênio no colo, endométrio e trompas. Com isso, o muco cervical fica mais viscoso e escasso, tornando-se hostil à penetração do espermatozóide. No endométrio, o acetato de medroxiprogesterona de depósito produz um marcado efeito sobre a histologia e fisiologia endometrial inibindo a proliferação glandular, tornando o endométrio fino e atrófico. Nas trompas, o movimento ciliar diminui. Todos esses efeitos em conjunto são responsáveis por sua alta eficácia anticoncepcional.

MODO DE ADMINISTRAÇÃO:

Várias doses e esquemas diferentes têm sido utilizados para a administração do acetato de medroxiprogesterona de depósito, entretanto, a administração de 150mg a cada três meses, por via intramuscular profunda, é a mais utilizada. A apresentação farmacológica é em frascos ampolas de 1ml contendo 50mg da droga, consequentemente, o mais recomendado para anticoncepção é uma injeção contendo três frascos Intra-muscular profunda a cada três meses, podendo ser iniciada até o sétimo dia do ciclo menstrual, no pós-aborto imediato ou seis semanas pós-parto. Após uma injeção, é aceitável quando necessário, uma tolerância de mais ou menos 15 dias para uma nova dose do anticoncepcional oral, ou seja, um intervalo mínimo de 75 dias e máximo de 105 dias da data da ultima injeção, sem prejudicar a eficácia do método.

EFICÁCIA E USO CLÍNICO:

É um método de alta eficácia anticoncepcional, com taxas de gravidez que variam de 0 a 1,2 gestação em cada 100 mulheres ao ano, em grandes estudos internacionais. Em mulheres brasileiras, nossa experiência no setor de planejamento familiar tem mostrado taxas semelhantes.

As principais vantagens são:

 1.    Alta eficácia.
 2.    Reversível.
 3.    Boas taxas de continuação.
 4.    Sem os efeitos adversos dos estrogênios.
 5.    Não interferem com a lactação.
 6.    Uso trimestral.

Benefícios não-contraceptivos:

 1.    Melhora da endometriose.
 2.    Menor incidência da doença inflamatória pélvica e candidíase vaginal.
 3.    Pode melhorar a anemia ferropriva e diminuir as crises de falcização em portadoras de anemia falciforme.

Desvantagens:

 1.    Distúrbios menstruais: podem variar desde sangramento irregular, spotting, e amenorréia a sangramento prolongado. Entretanto, o sangramento abundante é raro.
 2.    Uma vez administrado, o efeito da droga permanece até sua completa metabolização.
 3.    Inconveniente da injeção, para alguns indivíduos.
 4.    Aumento de peso corporal.

INDICAÇÕES:

O acetato de medroxiprogesterona de depósito poderia, a princípio, ser utilizado por todas as mulheres que desejam um método anticoncepcional de alta eficácia, inclusive no período do puerpério e lactação. Não existe contra-indicação em relação à idade e paridade, entretanto, para adolescentes, mulheres sem filhos e mulheres que desejam engravidar em curto espaço de tempo não é o método mais adequado como primeira escolha. Devido a alta frequência de alterações menstruais e por ter uma recuperação da fertilidade mais demorada que outros anticoncepcionais, é mais apropriado para mulheres com família completa ou que desejem espaçar uma nova gravidez por um período mais prolongado.

CONTRA-INDICAÇÕES:

 1.    Gravidez.
 2.    Câncer hormônio-dependente (exceção ao câncer de endométrio metastático).
 3.    Sangramento uterino de causa desconhecida.
 4.    Diabetes melito ou outras doenças vasculares com mais de 20 anos de duração.
 5.    Cardiopatia isquêmica.
 6.    Hepatite A ativa.
 7.    Cirrose hepática severa descompensada.
 8.    Tumores benignos (adenoma) e malignos do fígado (hepatoma).

EFEITOS COLATERAIS:

ALTERAÇÕES MENSTRUAIS: — dentre os efeitos colaterais relatados com o uso de acetato de medroxiprogesterona de depósito, as alterações menstruais são os mais comuns e a principal causa de abandono do método.
Somente uma pequena minoria das mulheres mantém ciclos menstruais regulares. A amenorréia é a alteração menstrual mais frequente e sua incidência varia entre 25 a 72%. Outras alterações menstruais como a oligomenorréia e um sangramento leve ou spotting, ocorrem principalmente nos seis primeiros meses de uso do método. Com a continuação do uso, há uma tendência a se instalar a amenorréia. Apesar do desconforto que essas alterações menstruais podem causar para algumas mulheres, não trazem risco para a saúde e não necessitam de nenhum tratamento. Entretanto, algumas mulheres não toleram essas alterações menstruais. Nesses casos, o tratamento pode eventualmente ser realizado através do uso de dois ou três ciclos de anticoncepcional oral combinado, entretanto o mais adequado é a interrupção do uso do método. O sangramento abundante não é frequente, ocorrendo em menos de 5% das usuárias. Menos de 1 em cada 1.000 usuárias necessita de curetagem uterina. Os mecanismos que ocasionam estas alterações menstruais parecem estar relacionados à resposta biológica individual do endométrio e a desarranjos na arquitetura vascular endometrial. Histologicamente, a amenorréia está mais associada ao endométrio atrófico, e o sangramento prolongado ou irregular ao endométrio hipotrófico ou proliferativo. As mulheres devem ser adequadamente orientadas sobre essas alterações menstruais antes de optar pelo início do método.

OUTROS EFEITOS: — observa-se, frequentemente, aumento de peso corporal em usuárias de acetato de medroxiprogesterona de depósito. A maioria dos estudos descreve um aumento médio de 0,5kg  a 2,5kg ao ano, mas algumas mulheres podem apresentar aumentos bem maiores. Esse ganho de peso pode ser causado por uma ação similar ao glicocorticóide ou, talvez, por um efeito estimulador do centro de controle do apetite no hipotálamo. O peso adicional parece resultar de um aumento do tecido adiposo e não devido a retenção hídrica.
Outros efeitos colaterais como a cefaléia, depressão, diminuição da libido e distensão abdominal são relatadas por um pequeno número de usuárias e não constituem uma causa importante de abandono do método.

EFEITOS METABÓLICOS: — em relação ao metabolismo lipídico, a maioria dos estudos não tem demonstrado alterações significativas nos níveis de colesterol total, HDL, LDL e fosfolípides. Estudo realizado em nosso meio observou discreta diminuição de HDL porém sem outras alterações no restante dos parâmetros do perfil lipídico. Pela preocupação de que a diminuição dos níveis de HDL estejam relacionados a maior incidência de aterosclerose e coronariopatias, o acetato de medroxiprogesterona de depósito não  é recomendado na presença dessas doenças.
Ao contrário dos anticoncepcionais orais combinados, o acetato de medroxiprogesterona de depósito não exerce efeitos importantes sobre a coagulação sanguínea, não havendo maior risco de doenças tromboembólicas com o uso do acetato de medroxiprogesterona de depósito. Em relação a pressão arterial, não há evidências de aumento da pressão arterial com o uso do acetato de medroxiprogesterona de depósito. por essa razão, o acetato de medroxiprogesterona de depósito pode ser usado por mulheres hipertensas; entretanto, portadoras de hipertensão arterial severa devem ser rigorosamente controladas.
Como o acetato de medroxiprogesterona de depósito é um derivado da 17-hidroxiprogesterona, os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos são menos evidentes do que com os progestogênios derivados da 19-nor-testosterona. Entretanto, pode haver um pequeno aumento da glicemia de jejum e dos níveis de insulina, durante teste de tolerância a glicose, relacionados provavelmente ao leve efeito corticosteróide do acetato de medroxiprogesterona de depósito. O diabete clínico raramente se desenvolve e não é considerado contra-indicação absoluta ao uso do acetato de medroxiprogesterona de depósito, mas, nestas pacientes, exames de tolerância à glicose devem ser realizados periodicamente. A função hepática parece não se alterar.

EFEITOS SOBRE A REPRODUÇÃO:

Como o acetato de medroxiprogesterona de depósito tem efeito prolongado, a ovulação pode permanecer inibida até que o acetato de medroxiprogesterona de depósito desapareça da circulação. Estudos mostram que o restabelecimento da menstruação e da ovulação ocorre em média até seis meses após a última injeção. Isso pode levar a um atraso na concepção de 5,5 meses, ou seja, aproximadamente nove meses após a última injeção. Em resumo, não existem evidências de um aumento no risco de esterilidade definitiva após uso de acetato de medroxiprogesterona de depósito.

USO DO ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA DE DEPÓSITO DURANTE A LACTAÇÃO:

O acetato de medroxiprogesterona de depósito tem sido bastante utilizado durante a lactação uma vez que não produz influências negativas sobre a qualidade e quantidade do leite materno, e, de fato, alguns estudos mostram até um aumento na quantidade de leite e duração da amamentação. Embora esteja comprovado que o acetato de medroxiprogesterona de depósito aparece no leite materno, a quantidade de hormônio transmitida à criança pelo leite é muito pequena e é pouco absorvida pelo sistema digestivo da criança. Apesar de não intervir com o desenvolvimento estatural e ponderal do recém-nascido, existe a preocupação de que este esteróide exógeno ministrado no período neonatal possa afetar o desenvolvimento sexual. Por este motivo, recomenda-se que o início do uso seja postergado até a sexta semana pós-parto nas mulheres que estão
amamentando.

RISCO DE CÂNCER:

O temor sobre os possíveis efeitos oncogênicos do acetato de medroxiprogesterona de depósito surgiram de estudos realizados com cadelas da raça beagle, que tiveram tumores benignos e malignos de mama, e com macacas Rhesus que desenvolveram câncer de endométrio, porém, as características experimentais desses estudos não permitem extrapolar esses resultados para os humanos. Após muitas discussões e a finalização de grandes estudos multicêntricos realizados pela OMS, concluiu-se que as usuárias de acetato de medroxiprogesterona de depósito mostram um risco relativo estimado de 0,3 para câncer de endométrio, 0,7 para câncer de ovário e 1,0 para câncer de fígado, sugerindo não haver associação e até uma certa proteção em relação ao câncer de endométrio e ovário.
Para câncer do colo uterino, o risco relativo ajustado é de 1,1, não havendo tendência a um aumento do risco com a duração do uso do acetato de medroxiprogesterona de depósito ou idade de início do uso, mesmo após um período de 10 anos de uso. Para câncer de mama, o risco relativo ajustado é de 1,2. Esse risco também não aumentou com a duração do uso, mas mostrou-se aumentado em mulheres jovens durante os primeiros quatro anos de uso. Após este período o risco se torna igual ao de quem nunca fez uso da droga.

RELAÇÃO COM A MASSA ÓSSEA:

Atualmente, existem dúvidas sobre os efeitos que o uso do acetato de medroxiprogesterona de depósito pode produzir sobre a massa óssea. Apesar do pequeno número de estudos realizados até momento, alguns estudos retrospectivos têm observado que a massa óssea pode ser alterada pelo uso do acetato de medroxiprogesterona de depósito, devido a diminuição dos níveis de estrogênios, o que aumentaria a reabsorção óssea, podendo aumentar o risco futuro de osteoporose. Entretanto, ainda é necessária a realização de estudos prospectivos para se esclarecer essas dúvidas. Recomenda-se, uma atitude de maior vigilância sobre a massa óssea de usuárias de acetato de medroxiprogesterona de depósito a longo prazo que apresentem outros fatores de risco para o osteoporose.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Por todas as razões anteriormente mencionadas, a anticoncepção através do acetato de medroxiprogesterona de depósito apresenta algumas características importantes para muitas mulheres. Oferece as vantagens de ter alta eficácia anticoncepcional, boa taxa de continuação, reversibilidade, não apresenta os efeitos colaterais dos estrogênios, independe do coito, não interfere com a lactação e têm custo relativamente baixo. Como ocorre com todo método anticoncepcional, a seleção e a orientação adequadas das usuárias é fundamental para o bom desempenho e aceitação do método.