CONTRACEPÇAO - HORMONAL ORAL

INTRODUÇÃO:

A anticoncepção hormonal oral consiste em administrar, por essa via, progestogênios isolados ou associados aos estrogênios com a finalidade de impedir a gravidez.
Não existe medicamento sobre o qual tenha sido mais escrito desde o início da terapêutica médica. Não há droga que seja mais utilizada de modo mais amplo, mais constante e por períodos mais longos do que os esteróides anticoncepcionais. Certamente não há fármaco que tenha determinado maior controvérsia social, moral e ética. A emoção que cerca o assunto muitas vezes dificulta o encontro da verdade.

Classificação dos anticoncepcionais hormonais orais:
1. - De acordo com a composição:
         Progestogênio isolado:    —Acetato de noretindrona.
                            —Levonorgestrel.
         Combinados:                   —Associação de estrogênios e
                                                      progestogênios.
2. - De acordo com o modo de ação interceptivos ou pílula do dia seguinte minipílula (progestogênio contínuo):
Sequenciais.
Combinados.
     —Monofásicos.
     —Bifásicos.
     —Trifásicos.
     —Pílula mensal.

Os anticoncepcionais orais, principalmente os combinados, são os mais populares e em uso há mais de três décadas. De acordo com o Population Reports (1988), mais de 60 milhões de mulheres em todo o mundo usam anticoncepcionais orais; a pílula é a forma mais popular de anticoncepção reversível, decorrente de sua eficácia, fácil uso e isenção de riscos para a maioria das mulheres.
Na década de 80, houve incremento no uso do contraceptivo oral; assim, nos países desenvolvidos, eram usuárias cerca de 24 milhões de mulheres casadas (o que equivale a 14% das casadas em idade fértil) e atualmente, nos países em desenvolvimento, mais de 38 milhões de casadas tomam a pílula, correspondendo a 6% das casadas em idade fértil.
A pílula mais popular é a de baixa dosagem, estroprogestativa, que contém 25% ou menos de estrogênios e progestogênios distintos e em menor dose do que nas primeiras formulações. Esses contraceptivos contêm menos de 50 microgramas de estrogênio por comprimido ou drágea e são responsáveis por 85% das pílulas comercializadas nos países desenvolvidos e a quase 60% naqueles em desenvolvimento.

HISTÓRICO:

Haberlant (1926) foi o primeiro a advogar o uso de hormônios ovarianos e placentários para regular a fertilidade em homens e animais. Em 1931, ele especificou que os hormônios ofereciam o meio ideal para a "esterilização" temporária e, portanto, do controle de natalidade. Nessa época, em conjunto com a indústria húngara, o pesquisador iniciou os trâmites para comercializar um produto chamado "Infecundin", porém foram interrompidos em 1938, quando da sua morte. Essas ideias foram reativadas por Kursrok (1936) que, no entanto, sugeriu o emprego de estrogênios isolados. Em 1940, Sturgis e Albright iniciaram o tratamento de dismenorréia pela inibição da ovulação com estrogênios. Em 1937, Makepiece demonstrou a inibição da ovulação pela progesterona em coelhos e, em 1955, Pincus demonstrou que a progesterona inibia a ovulação também em mulheres, só que em doses muito elevadas. Todavia, os reais progressos foram iniciados por Inhoffen (1938), que isolou o etinilestradiol e a etiniltestosterona, hormônios ativos por via oral, por Djerassi que identificou a noretindrona, e por Colton (1953), que sintetizou o noretinodrel.
O grande mérito de Pincus foi estimular o desenvolvimento de um método de rebote para tratar a anovulação, com o emprego de noretinodrel como anticonceptivo. A descoberta de que a eficácia do noretinodrel poderia decorrer do mestranol, como impureza, na contracepção de 1,5% identificou um fato interessante: o contraceptivo deveria ser combinado e conter associação progestogênio e estrogênio.
Assim, a pílula foi comercializada no início da década de 60 nos EUA, tendo de imediato grande aceitação. Todavia, dez anos após seu lançamento, literaturas médica e leiga anunciavam uma série de complicações e efeitos adversos.
As primeiras pílulas continham 150 microgramas de estrogênio e 10 mg de progestogênio. A seguir, surgiram as sequenciais, as quais foram retiradas do mercado em face de sua menor eficácia e possível associação com carcinoma endometrial. A "segunda geração" de contraceptivos, com 50 microgramas de estrogênio, surgiu com o intuito de diminuir o tromboembolismo. Com a finalidade de reduzir ainda mais os efeitos colaterais, reforçar a segurança e manter bom controle do ciclo menstrual, diminuíram-se os estrogênios para 30 microgramas surgindo as pílulas de "terceira geração". Produtos com menos de 50 microgramas de estrogênio e 1,5 mg ou menos de progestogênio são habitualmente chamados de "baixa dosagem" ou micropílulas. Os contraceptivos de quarta geração incluem os trifásicos, e os de quinta geração incluem as pílulas com desosgestrel, norgestimate e gestodene.

PÍLULAS SEQUENCIAIS:

Alguns autores desenvolveram um tipo de pílula mais conhecido como preparado sequencial. Demonstrou-se que doses diárias de mestranol ou etinil-estradiol, isoladamente, também inibiam a ovulação, e que o controle adequado do ciclo poderia ser conseguido pela adição de progestogênio nos últimos dias de cada ciclo. No entanto, a alta incidência de gestações e a possível associação com o câncer endometrial fizeram com que o produto fosse abandonado.

TRIFÁSICOS:

De acordo com Upton (1983), os métodos fásicos (mono, bi e trifásicos) diferem do sequencial porque sempre antagonizam o estrogênio com o progestogênio. A pílula combinada original é método monofásico. O contraceptivo bifásico consiste na administração de duas concentrações diferentes de um progestogênio, associadas a uma única de estrogênio. Nas pílulas trifásicas, os esteróides estão distribuídos em três doses distintas, tentando mimetizar a endocrinologia do ciclo menstrual normal.
Basicamente, os métodos bi e trifásicos foram introduzidos para reduzir as doses de esteróides sem prejuízo da eficácia anticoncepcional e do controle do ciclo menstrual, procurando impedir hemorragias intermédias.

QUÍMICA E FÓRMULAS:

Os estrogênios usados nos anticoncepcionais orais são o etinil-estradiol e o mestranol. Atualmente dá-se preferência aos preparados com etinilestradiol, pois:
 1.    O mestranol somente é ativo após transformação hepática, sobrecarregando assim a função do hepático.
 2.    A proporção de mestranol transformado varia entre indivíduos.
 3.    É melhor a tolerância ao etinilestradiol.

De acordo com o Royal College of General Practitioners (1974) o risco de trombose profunda é de 81 para 100.000 mulheres por ano, com dosagem de 50 microgramas de estrogênio e acima dessa dosagem é de 112 para 100.000 mulheres por ano, ou seja, o risco aumenta em 28%. Teoricamente, preparados com menos de 50 microgramas de estrogênio têm vantagens quanto aos efeitos colaterais. Spellacy (1977), utilizando acetato de noretindrona (0,4mg) e etinilestradiol (35 microgramas), concluíram que formulações com menos estrogênio pouco afetam o metabolismo dos carboidratos. Meade (1980) admite que preparados com 30 microgramas também pouco alteram o metabolismo dos lipídios.
As desvantagens teóricas de baixar a dosagem de estrogênio seriam o aumento de hemorragia intermédia e do índice de prenhez. Em relação ao controle do ciclo, Bounds (1980) verificou que preparados com menos de 30 microgramas são menos satisfatórios do que aqueles com 30 microgramas ou mais: o mesmo se constata quanto à probabilidade de concepções que é maior nas pílulas com menos de 30 microgramas de estrogênio decorrente da menor permanência de nível sérico eficaz. Bastaria, assim, uma interação hormonal adversa, como, por exemplo, tratamento concomitante com rifampicina, esquecimento ou atraso na ingestão dos comprimidos para aumentar a chance de diminuir o efeito anticoncepcional.
Os progestogênios são necessários para dar maior consistência ao poder anticoncepcional do estrogênio e, ao mesmo tempo, permitir melhor controle do ciclo.
Na pílula existem dois tipos de progestogênios:
 1.    Derivados da pregnana ou da 17 alfa-hidroxiprogesterona.
 2.    Derivados de 19-nortestosterona.

Os derivados da 17 alfa-hidroxiprogesterona ou da pregnana compõem-se de acetato de ciproterona, acetato de medroxi-progesterona, megestrel, clormadinona, superlutina e quingestanol.

Os derivados da 19-nortestosterona podem originar da estrana e da gonana. Os primeiros compõem-se da noretisterona ou noretindrona, acetato de noretisterona, diacetato de etinodiol, linestrenol, noretindrel, norgestrinona e norgesterona. Os derivados da gonana são o d-norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, dienogest, norgestimate e o gestodene.
O acetato de ciproterona é potente progestogênio antiandrogênico, não apresentando efeitos androgênicos nem estrogênicos. No mercado existe uma pílula que combina 2mg de acetato de ciproterona com 35 microgramas de etinilestradiol; é usada em pacientes com manifestações de hiperandrogenia.
O 1-norgestrel ou levonorgestrel ou 28-metilnoretindrona, progestogênio muito utilizado, não aparenta efeito estrogênico, mas em casos pode androgenizar.
Teoricamente, pode haver metabolização para etinilestradiol, mas na prática não é significativa.
O acetato de noretindrona ou noretisterona tem efeitos androgênicos e estrogênicos.
A noretindrona ou noretisterona tem idênticos efeitos ao seu acetato.
O linestrenol não tem efeito estrogênico, mas descreve-se ação androgênica.
O acetato de etinodiol apresenta efeito androgênico mínimo, porém nítida atividade estrogênica.
O desogestrel necessita transformar-se em seu principal derivado, ou seja, o 3-cetodesogestrel. A proporção entre a afinidade para o receptor progestogênico e o receptor androgênico é quase igual à da progesterona, atribuindo, portanto, um caráter androgênico mínimo. Não tem atividade estrogênica mas, em virtude de sua baixa androgenicidade, sua associação com etinil-estradiol eleva a SHBG.
O gestodene é um Delta 15 derivado do levonorgestrel, com forte atividade depressora das gonadotrofinas, mais do que a substância de origem. Apresenta efeito androgênico e anabolizante mínimo. Tem efeito antimineralocorticóide, determinando maior diurese, dificultando o aparecimento da hipertensão arterial sistémica com o uso prolongado. Não estimula o ACTH, nem tem efeito glicocorticóide ou estrogênico.
Além do efeito anticoncepcional, o progestogênio é ainda importante antagónico do estrogênio. Estudos mostram que essa atividade é exercida por três mecanismos:
 1.    Estimulação da atividade da deidrogenase 17-Beta-estradiol, que acelera a conversão do estradiol em estrona.
 2.    Diminuição do número de receptores estrogênicos.
 3.    Inibição do crescimento celular epitelial desviando as células do ciclo celular de crescimento e induzindo-as para a fase de repouso.

Os progestogênios previnem o efeito proliferativo dos estrogênios, ao mesmo tempo que o endométrio transforma-se em excretor e descama-se regularmente.

MECANISMO DE AÇÃO:

Os anticoncepcionais orais, na maioria das vezes, exercem seu efeito através da inibição do pico de gonadotrofinas do meio do ciclo impedindo, portanto, ovulação. Além disso, atuam em outros sítios do processo reprodutor; colo uterino, endométrio, tubas e ovários.
No colo uterino provocam alterações físico-químicas do muco, tornando-o espesso e hostil, dificultando a espermomigração. No endométrio diminuem a produção glandular de glicogênio, de tal forma que o blastocisto dispõe de menor quantidade de material energético para sobreviver na cavidade uterina. Nas tubas modificam a contratilidade em grau que depende da estrogenicidade relativa de cada preparado. No ovário, alteram a resposta às gonadotrofinas interferindo com o ciclo dos receptores. No entanto, a produção de esteróides não é abolida de modo completo. O nível de gonadotrofinas e esteróides ovarianos no soro durante a ingestão de anticoncepcionais é semelhante àquele encontrado na fase folicular do ciclo normal.
O efeito dos anticoncepcionais orais na ovulação se realiza fundamentalmente pela interferência na liberação do GnRH e na síntese de gonadotrofinas hipofisárias. A menor produção diminuída de gonadotrofinas pode ser secundária à inibição hipotalâmica prolongada, com refratariedade ao GnRH. No entanto, é possível que os anticoncepcionais realmente ajam de modo direto sobre a hipófise. Isso ocorre em aproximadamente 80% das usuárias, não estando relacionado à idade e ao tempo de uso. É mais frequente com preparados contendo 50 microgramas ou mais de estrogênio, associados a progestogênio potente do tipo levonorgestrel. É possível que a amenorréia pós-pílula resulte desse bloqueio hipotálamo-hipofisário; é entidade rara com as pílulas de baixa dosagem.
Os anticoncepcionais combinados, sequenciais e sobretudo a minipílula nem sempre inibem a ovulação. A eficácia anticoncepcional depende de outros efeitos, principalmente sobre o muco cervical e o endométrio.

EFEITOS COLATERAIS:

Esse tópico é de fundamental importância, pois a maior parte das objeções ao emprego dos anticoncepcionais reside nos efeitos colaterais significativos. Podem ser divididos em efeitos:
 1.    Que originam a maioria das queixas das usuárias.
 2.    Resultantes de efeitos hormonais específicos.

Esses últimos podem ser subdivididos em: sobre o sistema reprodutor, sobre outros órgãos e efeitos metabólicos gerais. Em destaque serão analisados os efeitos relacionados às neoplasias.

Efeitos Colaterais que Originam as Queixas:

O Royal College of General Practitioners (1974) demonstrou que os anticoncepcionais orais determinam os importantes efeitos menstruais: diminuição de fluxo, melhora acentuada da dismenorréia, menstruações mais regulares e diminuição da incidência de hemorragia do meio-ciclo. Goldzieher (1963) salientou que o aparecimento de hemorragia intermédia (sangramento que ocorre durante a ingestão da pílula) e diminuição do fluxo representam os principais efeitos colaterais da pílula.
Entre as queixas não-menstruais, a cefaléia, as alterações do estado emocional e do peso corporal são comuns.
A incidência da cefaléia é bastante variável, porém Nicholson e Walsh (1969) concluíram que ela poderia ser precipitada ou agravada pelos esteróides anticoncepcionais, embora algumas usuárias apresentem evidente melhora. No entanto, como as pacientes que tiveram acidente vascular cerebral frequentemente referiam história de cefaléias acentuadas antes do episódio, é aconselhável suspender a pílula quando surge a queixa. Em geral, a cefaléia é tardia, aparecendo no final do primeiro ano de uso e desaparecendo com a suspensão da pílula.
Em relação ao ganho de peso, pode ocorrer com os preparados de alta dosagem de progestogênio, que têm propriedade anabolizante e, principalmente, quando a ingestão é prolongada por seis a 12 meses. Na verdade, os estrogênios determinam a retenção de sódio e os progestogênios, embora o eliminem a curto prazo, também levam à retenção do íon a longo prazo, com exceção do gestodene, que tem atividade antimineralocorticóide. A retenção de água e de sódio pode ser responsável por algum ganho de peso, porém o mais provável é que a usuária simplesmente esteja consumindo mais alimentos.
O estado emocional alterado, sobretudo a depressão, tem sido observado, na maioria das vezes, em mulheres com antecedente de episódios semelhantes, não obstante a depressão ter sido atribuída à perturbação do metabolismo triptofano por carência de piridoxina ou vitamina B6. Adams  (1973) em estudo duplo-cego, comparando o efeito de placebo contra 25mg de piridoxina diários administrados às usuárias com depressão acentuada, observaram melhora significativa do estado psicológico com a vitamina, porém não com o placebo.

Efeitos sobre o Sistema Reprodutor:

Os anticoncepcionais determinam uma série de alterações no ovário, miométrio, endométrio, colo uterino, vagina, vulva, mamas e lactação. Intimamente relacionadas aos efeitos sobre o sistema reprodutor ainda devem ser lembradas a galactorréia, a amenorréia pós-pílula e as repercussões sobre o concepto. Os ovários apresentam certo grau de maturação folicular e os corpos lúteos recentes são raros. Fibrose do estroma geralmente é transitória e sem significado clínico. A incidência de cistos funcionais parece diminuir, porém algumas vezes são observados após a suspensão do medicamento, possivelmente pelo efeito rebote.
O miométrio pode sofrer hipotrofia, na dependência do potencial progestogênico do preparado; assim, portadoras de leiomiomas devem ser controladas mais amiúde, face à possibilidade de crescimento determinado pelo estrogênio. Aumento do leiomioma não deve ocorrer com o uso de pílula bem balanceada em termos do conteúdo estro-progestativo, pois o progestogênio diminui o seu número de receptores de estrogênio.
O endométrio demonstra eficiência secretora nas glândulas e o estroma apresenta-se com edema localizado (reação pseudodecidual), quando o remédio é do tipo combinado. As arteríolas espiraladas tornam-se pouco desenvolvidas. Caracteristicamente, podem ser encontrados pequenos focos de necrose hemorrágica no estroma, correspondendo possivelmente à hemorragia intermédia. Esse fenómeno pode ser manifestação de carência estrogênica, como no ciclo anovulatório ou carência progestogênica, como na fase lútea inadequada. O emprego prolongado de anticoncepcional combinado pode determinar o desaparecimento das modificações secretoras e a atrofia, inclusive com amenorréia e refratariedade aos hormônios. É interessante assinalar que com o uso dos anticoncepcionais sequenciais as arteríolas espiraladas tornam-se pouco desenvolvidas e a atrofia endometrial raramente ocorre. O emprego da minipílula determina, igualmente, pouco desenvolvimento das arteríolas espiraladas; a atrofia endometrial, quando ocorre, desenvolve-se mais precocemente em relação aos anticoncepcionais combinados. Essas alterações explicam a hipomenorréia, a amenorréia e a hemorragia intermédia, que podem ser controladas administrando-se estrogênios ou diminuindo o potencial progestogênico do preparado. A ausência de fluxo de privação, ao término da série anticoncepcional é, portanto, de natureza endometrial e não central, a não ser que haja gravidez.
O colo do útero pode apresentar hiperplasia polipóide adenomatosa que, em geral, regride após a suspensão da pílula. A ectopia parece ser mais frequente e relaciona-se ao progestogênio.
A vagina está mais sujeita à vaginite especialmente por Candida albicans, embora haja controvérsia a este respeito.
A vulva provavelmente sofre alterações tróficas; a favor disso, encontra-se a maior incidência de recidivas de condilomas acuminados, embora esse fato possa relacionar-se à imunodepressão.
Em relação às mamas, cerca de 10% das mulheres referem modificações volumétricas, bem como aumento da sensibilidade; em geral o aumento de sensibilidade ocorre somente nos primeiros ciclos. A pílula não aumenta a síntese de DNA na mama.
A lactação é reduzida em termos de volume e duração, excetuando-se a pílula que contém 50 microgramas ou menos de estrogênio. Além da redução do volume de leite, há menor concentração de proteínas, lipídios e componentes inorgânicos. A pílula que possui unicamente progestogênio não reduz o leite.
Aldrighi e Melo (1987) indicam de preferência a minipílula como anticoncepcional hormonal no período da lactação. Alguns estudos aceitam as pílulas combinadas de baixa dosagem, contendo 30 microgramas de etinilestradiol, devendo-se iniciar 90 dias após o parto. Deve-se ingerir a pílula imediatamente antes ou após uma mamada, ou no início do intervalo mais longo entre as mamadas. Deve-se fornecer tempo adicional de mamada, quando iniciar o anticoncepcional oral, de modo a contrabalançar qualquer efeito hormonal que reduz a secreção do leite. O principal efeito sobre o recém-nascido é a necessidade de suplementação.
Os hormônios constituintes do anticoncepcional são eliminados pelo leite e ingeridos pelo recém-nascido; neste, os principais efeitos colaterais são causados pelo estrogênio e consistem principalmente na ginecomastia. Esses autores preconizam a minipílula durante a lactação, apesar da necessidade de suplementação. No entanto, Kinel (1980), valendo-se da experimentação animal e dos casos humanos relacionados ao emprego do dietilestilbestrol, opinou haver suficiente evidência circunstancial para contra-indicar os anticoncepcionais hormonais, bem como de qualquer outra droga tomada por conveniência, por nutrizes.
Galactorréia e hiperprolactinemia podem aparecer durante o emprego de anticoncepcionais de alta dose. Segundo Reyniak  (1980), a hiperprolactinemia ocorre em 31% e independe da dose de estrogênio ou da duração do tratamento; na grande maioria das vezes o aumento é discreto, entre 21 e 60 nanogramas por mililitro. É bom que o anticoncepcional seja suspenso e o caso investigado. É interessante relatar que as mulheres que tomam anticoncepcional apresentam maior reatividade hipofisária nos testes do TRH e hipoglicemia. Se essa reatividade também for maior aos estímulos fisiológicos, como, por exemplo, sono e exercícios, as usuárias constantemente liberam maiores quantidades de prolactina. Isso explicaria o desenvolvimento de amenorréia-galactorréia em algumas usuárias. Por outro lado, é possível que a estimulação hipofisária crónica também determine hiperplasia das células prolactínicas e, eventualmente, estimule o crescimento de microadenomas, de hábito, não-sintomáticos.

Efeitos sobre outros Órgãos e Sistemas:

São responsáveis pelo maior risco de morbidade e mortalidade das usuárias; entretanto, é pequeno, e certamente menor do que o risco enfrentado pela mulher no ciclo gravídico-puerperal.
O risco estimado de trombose venosa e tromboembolismo aumenta entre duas e três vezes nas usuárias de contraceptivos de maior dosagem de etinilestradiol. Os fatores que contribuem são obesidade, predisposição familiar, grupo sanguíneo A, doença crónica e imobilização. Mulheres que irão se submeter à cirurgia devem suspender a pílula pelo menos um mês antes. Poller (1969) observaram que o aumento da coagulabilidade sanguínea se deve ao componente estrogênico. O estrogênio por via oral, a depender da dose e tipo, pode aumentar os fatores 2, 5, 7, 8, 9, 10 e 12 da coagulação e diminuir a antitrombina 3, o qual é fator anticoagulante. O estrogênio sintético pode aumentar o número, a adesividade e a agregação plaquetária, além do tromboxane A2 (vasoconstritora) e pode diminuir a prostaciclina (vasodilatadora). Em geral, o progestogênio não altera os fatores de coagulação, a antitrombina 3, o número, a adesividade e a agregação plaquetária, apenas reforça o calibre do vaso, diminui velocidade de fluxo sanguíneo e aumenta a prostaglandina. De acordo com Dudgale e Masi (1969), os progestogênios incrementam a atividade fibrinolítica, ao passo que os estrogênios aumentam a função plaquetária e aceleram a coagulação. O Royal College of General Practitioners (1974) chegou à conclusão de que era possível reduzir o risco de tromboembolismo em 28%, desde que a dosagem de estrogênio não ultrapasse 50 microgramas. Nenhum aumento do risco foi atribuído ao tempo de uso. O excesso geral de mortalidade por tromboembolismo atribuído à pílula é de cerca de duas a três por 100.000 mulheres por ano.
O risco de doença coronariana não aumenta exceto se houver um ou mais dos seguintes fatores: hipertensão, hiperlipoproteinemia tipo 2, tabagismo, obesidade, diabetes mellitus e toxemia gravídica pregressa. A mortalidade entre usuárias fumantes é de 7,6 por 100.000 mulheres por ano e somente de 0,4 entre não-fumantes.
A idade e o tabaco são fatores de risco nas usuárias. A mortalidade é mínima entre todas as mulheres de menos de 35 anos e entre as não-fumantes de 35 a 44 anos. Há interação entre o fumo e a pílula, criando risco muito mais alto. Calcula-se que após os 25 anos, as usuárias fumantes correm mais ou menos o mesmo risco de morte por doenças do sistema circulatório do que as usuárias não-fumantes 10 anos mais velhas. O fumo é uma das causas mais importantes de infarto do miocárdio e a idade multiplica esse risco. Tanto o estrogênio como o progestogênio podem contribuir para o risco de infarto.
O risco de doença vascular cerebral em jovens é duas a quatro vezes maior em usuárias de pílulas. Fatores de risco associados são: hipertensão, grau de hipertensão, hemicrania e fumo.
A hipertensão arterial apresenta incidência maior (acréscimo de 2,5 a 3 vezes) ao fim de cinco anos. Há relação com idade e peso, porém não com a fórmula e dosagem. A hipertensão é reversível após suspender a pílula. O estrogênio administrado por via oral é absorvido pelo intestino e transportado pela veia porta, e faz a primeira passagem hepática, causando a síntese de substrato de renina e angiotensinogênio. Assim, pode haver aumento do substrato da renina, da excreção de aldosterona e da atividade da renina plasmática. Mas essas modificações ocorrem tanto em usuárias como em não-usuárias hipertensas. Por isso acreditam que a hipertensão desenvolve-se em indivíduos predispostos graças ao efeito mineralocorticóide do progestogênio. Nesse sentido, Landau e Lugibihl (1961) já haviam observado que a progesterona determina excreção de sódio e, secundariamente, aumento da excreção de aldosterona. Observa-se o mesmo efeito com o gestodene e dienogest, porém os progestogênios com cadeia lateral 17-alfa não exigem efeito antialdosterona e causam retenção de sódio. O Royal College of General Practitioners (1974) não demonstrou influência da dose de estrogênio sobre a incidência de hipertensão, apesar de determinar estado de hiperaldosteronismo leve e moderado, porém houve nítida correlação com a dosagem do progestogênio. Segundo Wingrave (1982), à medida que se eleva a dose do progestogênio aumenta o número de hipertensas.
Segundo Spellacy e Birk (1972), os anticoncepcionais orais determinam hipertensão em 1 a 5% das usuárias e devem ser suspensos quando surge o problema. No entanto, a hipertensão per se não constitui contra-indicação absoluta em jovens, e sim em mulheres mais velhas por causa do possível sinergismo no desenvolvimento da arteriosclerose.
Recentemente, Realini e Goldzieher (1985) analisaram estudos epidemiológicos, sua significância estatística, e seu valor aos padrões metodológicos científicos, relativos às doenças cardiovasculares (tromboembolismo venoso, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte por doença cardiovascular); concluíram que a maioria dos estudos estatísticos oferece pouco suporte para uma relação entre a pílula e os eventos cardiovasculares.
Em relação ao metabolismo dos hidrates de carbono, relata-se que a tolerância à glicose encontra-se diminuída em muitas usuárias, em particular no teste por via oral, havendo paralelamente aumento do hormônio de crescimento e da insulina. A menor tolerância é mais acentuada em mulheres com diabetes mellitus clínico ou químico. Essas alterações são reversíveis com a suspensão do anticoncepcional. O Royal College of General Practitioners (1974) observou aumento da incidência de diabetes mellitus após quatro anos de uso; esse fato poderia ser consequente à menor tolerância em indivíduos predispostos, nos quais deve ser antecipado o tratamento do diabetes. Por isso recomenda-se que:
 1.    Mulheres com história familiar de diabetes devem fazer, pelo menos, uma glicemia pós-prandial antes do início da pílula.
 2.    Pacientes jovens com diabetes clínico podem usar a pílula mas devem ser alertadas para a eventual necessidade de aumento da dosagem de insulina.
 3.    Diabéticas mais velhas não podem tomar a pílula pelo maior risco de doença cardiovascular.

Aparentemente a alteração do metabolismo dos carboidratos decorre do progestogênio, pelos seguintes mecanismos: resistência periférica à ação da insulina, redução do número de receptores de insulina e anomalia pós-receptor no interior da célula.
O efeito no metabolismo dos lipídios é importante em virtude do possível papel na doença vascular arteriosclerótica. A administração de estrogênio diminui os níveis plasmáticos de colesterol, da lipoproteína de baixa densidade (LDL), e pode aumentar ou deixar inalterados os triglicérides. A lipoproteína de alta densidade (HDL) aumenta, o que é muito importante, visto que ela faz o transporte reverso do colesterol, isto é, leva o colesterol do tecido periférico, como, por exemplo, do endotélio arterial, para o fígado. Outro fator importante é que o estrogênio leva à alteração na composição intrínseca dessa partícula, tornando-a com maior conteúdo proteico e deixando-a com turnover mais lento, fato que aumenta a proteção da HDL.
Os progestogênios derivados da 17 alfa-hidroxiprogesterona, ou pregnano, como o acetato de ciproterona em doses habituais, comportam-se como a progesterona, isto é, não alteram as lipoproteínas, ao passo que os 19-norderivados agem como o androgênio, ou seja, diminuem a HDL e aumentam a LDL. Portanto, em termos lipoprotéicos, os melhores progestogênios são os derivados do pregnano.
Provavelmente o aumento dos níveis de HDL-colesterol envolve maior síntese e menor catabolismo dessa lipoproteína, pois os estrogênios suprimem a atividade lipolítica da lipase hepática.
O incremento do nível de saturação do colesterol, possivelmente determinado pelo estrogênio, parece ser o mecanismo fisiopatológico da doença calculosa vesicular. O Royal College of General Practitioners (1974) verificou risco duas vezes maior de cálculos biliares e de colecistite em usuárias. A incidência de cálculos cresce após os primeiros dois anos e atinge platô após quatro a cinco, não havendo, porém, relação entre tempo de uso e colelitíase.
Os efeitos sobre o fígado podem ser verificados pela retenção da bromossulftaleína; aparentemente os estrogênios inibem o sistema glicuroniltransferase, que participa no metabolismo da bilirrubina. Apesar de haver queda da função excretora hepática, reversível, somente mulheres com pouca reserva, devido a problema congénito ou adquirido, ficarão ictéricas com o uso da pílula; a incidência é de aproximadamente 1 para 10.000. Mulheres com história de icterícia recorrente da gravidez também são fortes candidatas à icterícia por pílula. Segundo Meeker e Gray (1975) os anticoncepcionais orais não são hepatotóxicos, apenas alteram a permeabilidade celular do hepatócito. Os progestogênios, por sua vez, podem determinar alterações morfológicas hepáticas, inclusive com aumento de volume.
Os efeitos dos anticoncepcionais sobre as vias urinárias traduzem-se essencialmente pela maior ocorrência de infecções urinárias.
A resposta imune parece ser deprimida à fito-hemaglutinina, além de haver estímulo à formação de inibidores séricos. Esses elementos tornam-se mais acentuados à medida que se diminui a quantidade de progestogênio e prolonga-se o tempo de anticoncepção. O efeito persiste algum tempo após a suspensão. Quando a dosagem de progestogênio é elevada, a imunidade medida pelas células é maior, parecendo indicar que há antagonismo hormonal entre estrogênios e progestogênios em relação ao sistema imune; os progestogênios estimulam a resposta imune e os estrogênios tendem a deprimi-la.
A maior ligação proteica induzida pelos estrogênios determina elevação da tiroxina circulante, mas a captação de ti encontra-se diminuída. Os parâmetros restantes da função tireoidiana encontram-se normais (captação de 1311 e tiroxina livre). Essas alterações normalizam-se dois a quatro meses após a suspensão. Não há evidências de que a pílula possa determinar adenoma tireoidiano. Os progestogênios, mesmo em doses elevadas, não parecem afetar a função tireoidiana.
No que toca à função supra-renal, relata-se a diminuição da reserva hipofisária no teste da metapirona, mas a resposta ao ACTH é basicamente normal. A medroxiprogesterona pode apresentar efeitos glicocorticóides, o que não acontece com os derivados da 19-nortestosterona.
Os efeitos na pele traduzem-se pela maior frequência de fotossensibilidade, rosácea, eritema nodoso e eczema. Em 3 a 4% das usuárias aparece o cloasma ou melasma, que se acentua durante a exposição à luz solar; o fenómeno regride lentamente após a suspensão. Diminuição do sebo e melhora da acne são frequentemente observadas, embora em alguns casos os derivados da 19-nortestosterona sejam responsáveis pelo aparecimento dessas manifestações.

Efeitos Relacionados às Neoplasias:

Andrews (1978), em estudos experimentais, demonstrou que os estrogênios poderiam ser carcinogênicos, sobretudo em camundongos e ratos, induzindo o aparecimento de neoplasias hipofisárias, mamarias, uterinas e ovarianas. No entanto, nenhum investigador foi capaz de produzir câncer em primatas, independente do tempo de exposição.
Há dúvidas sobre o efeito do anticoncepcional oral sobre o câncer do colo uterino. Segundo Wood (1985), a incidência combinada de displasia, carcinoma in situ e carcinoma invasor em mulheres com mais de oito anos de uso é mais do que o dobro a das usuárias de DIU ou do que a daquelas com menos de dois anos de ingestão da pílula; entretanto, não se sabe se esse aumento é por ação direta ou relacionado a fator sexual, já que a usuária de pílula, por sentir-se segura em relação à gravidez, pode ter maior atividade sexual ou maior número de parceiros, os quais são importantes fatores na epidemiologia do câncer de cérvix uterino.
Até a presente data, nenhum estudo revelou relação entre pílulas e câncer da mama. Haagensen (1986), por sua vez, também não estabeleceu esta relação.
Entretanto, não parece haver dúvidas quanto à menor incidência de displasia mamaria em usuárias; o Royal College of General Practitioners (1974) encontrou progressiva diminuição da displasia com o tempo de uso do anticoncepcional. Esses estudos são importantes porque a displasia aparentemente pode levar ao aumento da incidência do câncer. Paradoxalmente, verificou-se risco aumentado para câncer de mama entre dois e quatro anos após o início do anticoncepcional; esse fato foi interpretado como decorrente do acaso ou à eventual aceleração do crescimento de lesões malignas subclínicas preexistentes.
Em relação ao câncer endometrial, o Royal College of General Practitioners (1974) concluiu pela ausência de efeito carcinogênico da pílula, e o CDC - CASH (1983) mostrou proteção de até 60%. O mecanismo de proteção é consequente ao efeito dos progestogênios no endométrio, ou seja:
 1.    Redução dos receptores de estrogênios.
 2.    Estimulação da atividade da 17-Beta-estradiol deidrogenase, enzima que converte o estradiol em estrona, hormônio menos potente.
O Royal College of General Practitioners (1974) observou ainda menor incidência de leiomioma, quando o anticoncepcional tem alto teor de progestogênio.
As pílulas podem diminuir a incidência do câncer de ovário. Segundo Dicker (1982), o risco relativo para essa neoplasia é de 0,6 quando a mulher já utilizou alguma vez pílula. O efeito protetor estaria relacionado à supressão da ovulação, pois a postura ovular lesa a superfície do ovário, fazendo-se mister maior divisão celular e invaginação do epitélio (cistos de inclusão). Entretanto, é necessário uso prolongado, ou seja, pelo menos seis anos. Em relação à vulva e vagina, os contraceptivos não se acompanham de aumento da incidência de doença maligna.
Adenomas hepáticos ou hiperplasia nodular focal têm sido relacionados aos anticoncepcionais hormonais. Nissen (1976) descreveu, apesar de sua raridade, 71 casos dos quais mais de 75% estiveram submetidos à ação do mestranol, e mais de 85% das mulheres estavam usando a pílula por mais de quatro anos. Em 18 casos, houve nove mortes com ruptura hepática. Apesar de sua extrema raridade, é preciso pensar nesses tumores, recomendando-se palpar regularmente o fígado nas usuárias e aventar essa hipótese no caso de hemorragia intraperitoneal aguda. A ultra-sonografia é útil na complementação diagnóstica.
Em relação ao melanoma, embora possa haver influência endócrina, o maior fator de risco parece ser a exposição à luz solar.
Adenomas prolactínicos da hipófise poderiam ser estimulados, via hipotálamo, pelos anticoncepcionais orais, embora Maheux (1982) não tenha identificado diferença significativa entre usuárias, quando comparadas com grupo controle.

EFEITOS BENÉFICOS:

Além da tranquilidade emocional, difícil de quantificar, e do menor risco associado à morbidade e à mortalidade ligadas ao ciclo gravídico-puerperal, incluindo o aborto provocado, o anticoncepcional oferece inúmeros benefícios não relacionados à anticoncepção.
Assim, as menstruações tornam-se mais regulares, com alívio da dismenorréia, da tensão pré-menstrual, do fluxo abundante e, em alguns casos, da anemia.
As mulheres com mais de um ano de uso apresentam risco 33 a 50% menor de doença inflamatória pélvica. É possível que os contraceptivos impeçam a passagem de microrganismos pelo muco cervical, acoplados aos espermatozóides.
A pílula diminui ainda o risco de gravidez ectópica, e reduz a incidência de moléstia trofoblástica.
A probabilidade das usuárias sofrerem a síndrome do choque tóxico é 25% menor.
Rápida regressão de cistos ovarianos funcionais e menor incidência de cirurgias têm sido observadas nas pacientes que tomam contraceptivos.
A pílula reduz o risco de câncer endometrial (redução de 50 a 66%), de doenças benignas da mama e de câncer do ovário (redução de 50 a 57%).
Algumas usuárias apresentam melhora relativa da artrite reumatóide, da acne, da seborréia e do hirsutismo.
Outro benefício assinalado pelo Royal College of General Practitioners (1974) é a menor incidência de úlceras gastroduodenais.

USO CLÍNICO:

Verificada a conveniência de receitar anticoncepcional oral, há várias questões que devem ser consideradas:
 1.    Modo de usar.
 2.    Interações medicamentosas.

Modo de Usar:

Em geral, para que o controle da fertilidade seja mais eficaz, as pílulas combinadas são iniciadas no quinto dia do ciclo menstrual e ingeridas por 21 dias, no primeiro mês de tratamento. São exceção a essa regra, os anticoncepcionais trifásicos, os com acetato de ciproterona, com desogestrel e gestodene, que devem ser iniciados no primeiro dia de sangramento menstrual, para que esses contraceptivos sejam eficazes já no primeiro mês de terapêutica. Nos ciclos seguintes, as pílulas devem ser iniciadas após sete dias de pausa, no decorrer dos quais sucede a menstruação na maioria dos casos.

Interações Medicamentosas:

Mulheres que usam pílulas podem receber qualquer outra droga, porém é importante conhecer eventuais interações medicamentosas. Na prática ocorrem duas situações:
 1.    Uma droga pode reduzir o efeito anticoncepcional da pílula.
 2.    O anticoncepcional pode atenuar o efeito terapêutico de outra droga.

O mecanismo das interações é desconhecido, havendo, porém, evidências da indução da oxidases não-específicas pelo anticoncepcional ou pela droga. O resultado final poderá ser aumento da depuração da pílula e diminuição da sua eficácia anticoncepcional, ou aumento da depuração da droga e menor efeito terapêutico desejado.
Por exemplo, a rifampicina pode reduzir o poder anticoncepcional de um preparado e o anticoncepcional pode reduzir a eficácia antidepressiva da imipramina. A eliminação da cafeína demora o dobro do tempo necessário, provavelmente por inibição de enzimas hepáticas pelos esteróides; o mesmo foi verificado em relação à aspirina e aos anticoagulantes.

CONTRA-INDICAÇÕES:

A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América do Norte menciona sete contra-indicações absolutas para o uso dos anticoncepcionais hormonais:
 1.    Neoplasia hormônio-dependente ou suspeitada.
 2.    Câncer de mama declarado ou suspeitado.
 3.    Tromboflebite ou doença tromboembólica.
 4.    Antecedente de tromboflebite, tromboembolismo ou doença trombótica.
 5.    Doença coronariana, cerebrovascular ou ocular.
 6.    Sangramento uterino anormal não-diagnosticado.
 7.    Gravidez declarada ou suspeitada.
A Société Suisse Pour Lê Planning Familial (1979) acrescenta à lista de contra-indicações absolutas:
 8.    Hipertensão arterial fixa.
 9.    Diabetes insulinodependente grave.
Aldrighi e Melo (1993) consideram ainda as seguintes condições:
 10.    Fumantes acima de 35 anos.
 11.    Diabéticas acima de 35 anos.
 12.    Idade acima de 50 anos.
 13.    Hepatopatias agudas ou crónicas (porfiria).
 14.    Lúpus eritematoso sistémico.
 15.           Hipercolesterolemia primária ou familiar.
 16.    Anemia falciforme.
 17.    As seguintes doenças cardiovasculares:
 a:)    prótese valvar;
 b:)    hipertensão pulmonar primária ou secundária;
 c:)    estenose mitral com fibrilação atrial ou aumento do átrio esquerdo;
 d:)    cardiomiopatia;
 e:)    doença cardiovascular hipertensiva;
 e:)    síndrome de Marfan;
 f:)    coartação da aorta complicada.

Entre as contra-indicações relativas destacam-se:

 1.    Presença de fatores de risco para tromboembolismo; excesso de peso, varizes importantes, longo período de imobilização no leito.
 2.    Passado de icterícia gravídica e anomalias de excreção biliar.
 3.    Doença da vesícula biliar.
 4.    Excessiva ansiedade sobre o uso do contraceptivo ou crises de depressão.
 5.    Cefaléia tipo hemicrania.
 6.    Epilepsia.
 7.    Psicoses e neuroses graves.
 8.    Amenorréia e desvio menstrual para menos.
 9.    Esclerose em placas.
 10.    Hipertensão arterial sistémica leve ou moderada.
 11.    Herpes genital.
 12.    Insuficiência renal e cardíaca.
 13.    Otosclerose.
 14.    Hiperprolactinemia.
 15.    Diabetes mellitus moderado.
 16.    Mola hidatiforme recente (esperar a negativação do hCG).
 17.    Doenças que necessitem tratamento de longo prazo com medicamentos que interagem com a pílula anticoncepcional.

ESCOLHA DO ANTICONCEPCIONAL:

A preferência deve recair sobre uma pílula de baixa dosagem; procurar iniciar com pílula contendo 20 ou 30 microgramas de estrogênio. Caso esta não seja tolerada tentam-se as demais.
As pacientes devem ser advertidas sobre a omissão de comprimidos; especialmente dois ou mais consecutivos no início do ciclo pode reduzir a eficácia anticoncepcional e aumentar a ocorrência de hemorragias intermédias. Habitualmente, recomenda-se ingerir duas pílulas diariamente para tentar compensar as omissões. A hemorragia intermédia é aquela que ocorre no meio do ciclo ou antes da menstruação. A primeira é devido à deficiência de estrogênio. Nesse caso, pode-se esperar três ciclos, pois geralmente cessa neste período. Se persistente, administrar estrogênio conjugado 0,625mg por dia, por via oral, durante sete dias ou até o final da cartela do contraceptivo, juntamente com a pílula, a partir do início do sangramento. Pode-se repetir um a dois ciclos; no caso de persistência, recorrer a preparado contendo maior quantidade de esteróides. Na hemorragia pré-menstrual a deficiência é do progestogênio; nesse caso, indica-se pílula com maior teor de progestogênio, ou pode-se adicionar progestogênio nos últimos 10 dias (Micronor ou Nortrel, um comprimido por dia, durante 10 dias).

CONTROLE:

A monitorização ideal das usuárias varia entre instituições e médico. Basicamente, é preciso lembrar que a paciente deve ser pessoa saudável; o exame inicial representa, portanto, um ato preventivo. São esperadas algumas modificações orgânicas e funcionais que não devem ser consideradas patológicas, desde que não acarretem maior risco. O roteiro mínimo é anamnese, exame físico (peso, pressão arterial, exame das mamas, do fígado, dos órgãos genitais e membros superiores e inferiores) e o teste anual de Papanicolaou com ou sem colposcopia prévia, conforme a rotina do médico ou da instituição.
Em geral, solicita-se retorno da paciente a cada três a seis meses após o início; a seguir, na ausência de problema específico, a cada seis ou 12 meses.
Casos de risco específico devem ser investigados conforme protocolo especial. Assim, em toda mulher acima dos 35 anos deve-se avaliar anualmente a glicemia pós-prandial, o colesterol e os triglicérides.

SUSPENSÃO E PAUSA:

Lachnit-Fixin (1982) é contra as pausas da pílula com o fito de "liberar o eixo neuroendócrino", pois, a cada pausa ocorreria nova adaptação do organismo. Por outro lado, está sobejamente demonstrado que com as pílulas de baixa dosagem, as condições hormonais logo retornam à normalidade após sua supressão. Além disso, no estudo do Royal College of General Practitioners (1977), o índice de gestações entre as usuárias durante a pausa, apesar da orientação de proteção contra gravidez, foi de 20/100 anos-mulher.
Por isso, não havendo efeitos colaterais significativos, a pílula não deve ser suspensa, exceto no caso de:
 1.    Desejo de concepção.
 2.    Ausência de relações sexuais.
A Société Suisse Pour Lê Planning Familial (1979) recomenda suspender a pílula quando surgir:
 1.    Tromboembolismo.
 2.    Hipertensão arterial sistémica.
 3.    Distúrbios visuais.
 4.    Intervenções cirúrgicas iminentes (de preferência suspender quatro semanas antes e reiniciar quatro após).
 5.    Imobilização prolongada.
 6.    Gravidez (há recomendações específicas para suspender a pílula três meses antes de iniciar as tentativas de coito fecundante).

Aldrighi e Melo (1993) preconizam a pausa imediata do contraceptivo em usuárias que desenvolveram quadro de hepatite aguda.

EFICÁCIA:

Não há dúvidas de que os anticoncepcionais orais representam a melhor opção em termos de eficácia, perdendo somente para a medroxiprogesterona de uso trimestral, por via intramuscular.

FUNÇÃO REPRODUTORA PÓS-PÍLULA:

A taxa de concepção entre as ex-usuárias é inferior à da população geral somente nos três primeiros meses após a suspensão da pílula; para as pílulas de quarta geração o retorno é imediato. Porém a taxa acumulativa de partos entre as ex-usuárias da pílula e as ex-usuárias de diafragma foram praticamente iguais em 30 meses entre as multíparas e, em 42 meses, entre as nulíparas.
O tempo médio de espera para gravidez, após suspender a pílula, é de 4,2 a 5,8 meses.
Larsson-Cohn (1969) encontrou 0,8% de amenorréia pós-pílula (mais de seis meses). A condição parece mais comum,
embora haja controvérsias, em mulheres com irregularidades menstruais prévias (28 a 41% dos casos), não havendo relação com o tempo de uso. Ao que parece, a incidência de amenorréia pós-pílula é idêntica a de outros tipos de amenorréia funcional e secundária.
A conduta nesses casos é:
 1.    Descartar gravidez (beta-hCG).
 2.    Não utilizar teste do progestogênio.
 3.    Recomendar métodos de barreira.
Se a paciente deseja gestação, pode-se iniciar o citrato de clomifene; se deseja anticoncepção e estando afastada a possibilidade de gravidez, muda-se para pílula com dose maior de estrogênio, especificamente para o trifásico.
As mulheres que interrompem o uso da pílula para engravidar não correm maior risco de abortar, não têm maior possibilidade de gemelares, nem seus filhos estão mais sujeitos às malformações ou ao óbito perinatal.
O uso inadvertido da pílula durante a gravidez também não parece aumentar o risco de aborto ou a taxa de mortalidade neonatal, mas a possibilidade de ocorrerem defeitos congénitos é incerta. Alguns estudos parecem indicar que em certos casos poderia haver aumento de malformações: usuárias de origem asiática, peso menor do que a média em relação à altura e usuárias com mais de 35 anos de idade. Os dados de Nora e Nora (1973) sobre a maior incidência de anomalias do tipo Vacterl (vertebral, anal, cardíaca, traqueal, esofágica, renal e membro) são discutíveis. O próprio Projeto Colaborativo Perinatal efetuado nos Estados Unidos, no qual foram analisados os efeitos de vários hormônios, inclusive os anticoncepcionais orais e os antagonistas hormonais, nada provou de positivo em relação aos anticoncepcionais orais. Não obstante, os estudos relatando aumento de alguns tipos de malformações continuam sendo feitos. Assim, Kasan e Andrews (1980) notaram maior incidência de efeitos do tubo neural em crianças nascidas de mães que utilizaram anticoncepcional três meses antes ou após a concepção (0,63% contra 0,25% nos controles). É preciso lembrar que progestogênios derivados da 19-nortestosterona podem acarretar virilização de fetos femininos.

TRATAMENTO DE EFEITOS COLATERAIS:

Náuseas e vómitos devem ser tratados recorrendo-se aos anticoncepcionais de menor dosagem; mudar de método às vezes pode ser eficaz com a adição da vitamina B6. Se os vómitos ocorrem antes de duas horas após a ingestão, a paciente deverá tomar outra pílula. O ganho de peso acíclico deve ser tratado por dieta, exercício, e a pílula deve ser mudada para aquela com menor teor de progestogênio; no ganho de peso pré-menstrual, mudar para pílula com menor dose de estrogênio. No caso de cefaléia, se perimenstrual passar para pílula com menor teor de progestogênio, se concomitante com edema, diminuir o teor de estrogênio. Suspender a pílula caso não tenha resultado, ou se a cefaléia for do tipo enxaqueca.

ADOLESCÊNCIA:

Meeker e Gray (1975) acentuam que o melhor método para as adolescentes é o anticoncepcional oral combinado. Até o presente, é mais importante evitar os problemas conhecidos relacionados à gravidez não-programada e esperar que os eventuais efeitos das pílulas, ainda desconhecidos, possam ser corrigidos mais tarde. Para Mishell (1985), desde que tenha havido pelo menos três ciclos regulares possivelmente ovulatórios, demonstrando a maturidade do eixo, pode-se prescrever seguramente a pílula, sem temer danos para o processo reprodutor. Rey Stocker (1980) estudou 103 meninas nos cinco primeiros anos após a menarca e concluiu que os processos de maturação endócrina não são afetados de modo significativo pelos anticoncepcionais orais combinados.
A pílula não acelera o processo de fechamento das epífises e por isso não influencia o crescimento. A gestação na adolescência assume particular importância. Assim, Aldrighi (1986) constataram que 77,2% das adolescentes haviam provocado aborto, com óbvios riscos de complicações físicas e psicológicas, particularmente ligadas ao futuro reprodutivo.
Sarrel (1975), por sua vez, demonstrou que as adolescentes grávidas representam alto risco médico e social. O casamento antes dos 18 anos tem a possibilidade de terminar dentro dos primeiros cinco anos em 80% dos casos. Quando as adolescentes permanecem com seus recém-nascidos e não casam, frequentemente entram em ciclo de autodestruição, que consiste no abandono da educação, dependência de outros para sobreviver, impossibilidade de formar família estável e gravidezes consecutivas.
Por isso, não se justifica qualquer hesitação na prescrição de anticoncepcional eficiente para uma adolescente que deseja manter relações sexuais. O custo de uma gravidez é mais elevado do que qualquer eventual e remota complicação com a pílula. Quando necessário, utilizar a intercepção.

CLIMATÉRIO:

A anticoncepção deve ser feita pelo menos até um ano após a menopausa ou até a negativação do teste do progestogênio. Mulheres tabagistas não devem tomar pílulas após os 35 anos de idade. Se for saudável e sem fatores de risco (fumo, hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, hiperlipidemia e história familiar de doença coronariana) a pílula combinada de quarta geração pode ser tomada até os 50 anos. O uso da pílula nessa faixa etária tem a vantagem de regularizar o ciclo menstrual, de melhorar sintomas climatéricos e manter a massa óssea e o perfil lipídico. Para mulheres com vida sexual esporádica, a intercepção constitui adequado método alternativo.

PÓS-PARTO OU PÓS-ABORTO:

Há diferenças entre aborto e parto, no que diz respeito ao início dos ciclos férteis. Quando o aborto teve idade gestacional inferior a 12 semanas, deve-se considerar o dia da curetagem como o primeiro do ciclo e, a depender do tipo de contraceptivo, iniciá-lo no primeiro ou quinto dia. Em geral, nesses casos, o primeiro ciclo é fértil. Quando a interrupção ocorre após a décima-segunda semana a pílula deve ser iniciada 40 dias depois, desde que não haja aleitamento, no caso de parto. A razão do retardamento do início da pílula, relacionado às gestações com mais de 12 semanas, é diminuir a possibilidade de tromboembolismo, o qual é maior nessa fase. A pílula combinada encontra-se contra-indicada durante a lactação, havendo tolerância em se prescrever a minipílula após 90 dias de anovulação.

PÍLULA MENSAL:

Trata-se da pílula combinada que associa o quinestrol 2mg; — estrogênio oral de longa duração, — e o quingestanol 2,5 a 5mg, que é o 3-ciclopentiI-enol-éter do acetato de noretindrona, progestogênio duas vezes mais potente do que o composto original.
O estrogênio acumula-se na gordura, sendo liberado lentamente, e a função do progestogênio é a de induzir regularmente a menstruação que ocorre sete a 14 dias após a ingestão da pílula. Inicia-se logo após o começo da menstruação e, a seguir, a cada quatro semanas, independentemente do ciclo. O índice de gestações é de um a quatro por 100 anos-mulher.
Segundo Maqueo-Topete (1974), 73% das usuárias apresentam sua primeira menstruação 25 a 45 dias após o início do último catamênio, seguida da administração da pílula mensal; 18% têm fluxo somente após 46 a 60 dias. A quantidade do primeiro fluxo é normal ao redor de 79% dos casos, sendo os demais igualmente divididos entre fluxo abundante e escasso.
De-Wei (1982) relatou os resultados de outra pílula mensal constituída de 50mg de 3-ciclopentil-propianato de acetato de megestrel associado ao quinestrol (0,25mg). Sua eficácia superou os 99,1%, com poucos efeitos colaterais (leucorréia 35%, náuseas 20%, tonturas 15%, menorragia 15%, amenorréia 5%). O esquema de administração foi de duas pílulas: uma no décimo dia do ciclo e outra no décimo-sexto dia. O ciclo menstrual não sofreu alterações na maioria dos casos, embora em 20% deles houvesse encurtamento com duração menor do que três semanas, principalmente em mulheres com menos de 30 anos.

MINIPÍLULAS:

Introdução:

Minipílulas são preparados contendo baixa dosagem de progestogênio, administrados de modo contínuo por via oral. A razão básica de seu desenvolvimento foi a eliminação do estrogênio. Foram criadas por Rudel (1965), os quais verificaram a ausência de gravidez em mulheres sob efeito de 0,5mg de acetato de clormadinona, apesar da elevada incidência de ovulações. O método teve grande aceitação, pela incidência mínima de efeitos colaterais. Posteriormente, outros progestogênios foram testados, como linestrenol, 0,5mg; diacetato de etinodiol, 0,5mg; acetato de noretindrona, 0,35mg; d-norgestrel, 0,075mg e levonorgestrel, 0,03mg. Os melhores resultados parecem ocorrer com acetato de noretindrona e levonorgestrel. A dosagem do progestogênio é crítica; deve ser suficientemente elevada para alcançar o efeito anticoncepcional, porém necessariamente baixa para evitar o aumento da incidência de perturbações menstruais. Vessey(1972) verificou que mulheres obesas têm maior chance de gravidez. Também foi demonstrado que mulheres mais magras apresentam maior tendência à hemorragia intermédia, ao passo que as obesas têm mais amenorréia. A minipílula está indicada para mulheres que não toleram o contraceptivo combinado e não querem o dispositivo intra-uterino.

Mecanismo de Ação:

É multifatorial. Parece que o efeito sobre o colo uterino é marcante. Assim, o muco torna-se mais impermeável aos espermatozóides; o endométrio é também afetado, e explica as irregularidades menstruais. Classicamente há desenvolvimento atípico das glândulas do estroma.
Os fenómenos endócrinos do ciclo menstrual também se alteram; pode haver supressão parcial ou completa do pico de gonadotrofínas do meio-ciclo e diminuição da capacidade secretora do corpo lúteo. A fase lútea inadequada pode resultar do efeito antigonadotrófico ou de eventual efeito sobre enzimas da esteroidogênese.

Efeitos Colaterais:

Os principais efeitos colaterais relacionam-se à função menstrual e constituem a principal causa de descontinuidade. No caso do acetato de noretindrona, somente 66,8% das usuárias têm ciclos de 25 dias; 1,4% tem ciclo de 21 a 24 dias, e as demais apresentam outras irregularidades, sobretudo sangramento intermédio e amenorréia.
Os efeitos colaterais não-menstruais são poucos e muito menos acentuados do que no caso da pílula combinada. Modificações de peso são inexpressivas. Frequentemente usuárias que não suportam pílulas combinadas apresentam melhor tolerância à minipílula, embora não se tenha verificado diferenças significativas, com exceção das irregularidades menstruais que incidem mais quando o progestogênio tem baixa dosagem.
Sobre o feto não parece haver efeito teratogênico, quando ocorre gravidez durante o uso da minipílula. O Royal College of General Practitioners (1976) não demonstrou associação entre malformações específicas e o emprego de anticoncepcionais orais. Embora não pareça afetar adversamente a lactação e em estudos de crianças de Porto Rico não houvesse referência a efeitos adversos, alguns pesquisadores são contra seu uso, pois acreditam na possibilidade de haver eliminação pelo leite. Entretanto, outros estudiosos admitem que a quantidade que passa pelo leite é muito baixa; —inferior a 1% dos níveis séricos da mãe, — além de grande parte ser destruída no tubo digestivo do recém-nascido.

Eficácia Anticoncepcional:

É menor que a da pílula combinada. O índice de gestações oscila ao redor de 2,1 a 3,1. A incidência de ectociese parece estar aumentada; verificou-se incidência quatro vezes maior em mulheres que utilizaram 0,3mg de acetato de noretindrona. Como a percentagem de ectociese é quase igual à do dispositivo intra-uterino, todas as usuárias com dor pélvica e/ou perturbações menstruais devem ser cuidadosamente investigadas. O mecanismo da ectociese não está esclarecido, mas provavelmente haja alterações do transporte tubário, insuficiente para prevenir a concepção, porém mais favorável à nidação ectópica.

Retorno da Fertilidade:

Após a suspensão da minipílula, o retorno à fertilidade é imediato.

ANTICONCEPÇÃO PÓS-COITAL (INTERCEPÇÃO):

Introdução:

O método de intercepção ou da anticoncepção pós-coital é também conhecido como a pílula do dia seguinte; trata-se de medida de urgência, que tenta prevenir uma gravidez potencial não-programada, em casos de coito único não protegido ou protegido com condom que se rompeu e em casos de estupro. A anticoncepção pós-coital é realizada através de esteróides hormonais ou do DIU, podendo ser empregada em qualquer fase da vida reprodutiva da mulher.

Mecanismo de Ação:

A pílula pós-coital, para ser eficaz, deve ser prescrita dentro das primeiras 72 horas após a relação praticada na época periovulatória. Os principais mecanismos de ação envolvidos na intercepção incluem:
 1.    Inibição da ovulação.
 2.    Rompimento da função lútea por ação direta no corpo amarelo.
 3.    Interferência com a resposta endometrial apropriada aos esteróides sexuais (por exemplo, regulação para menos em nível de receptores).
 4.    Interferência com a dinâmica dos espermatozóides e/ou tubas.

Esquemas:

Várias são as doses de estrogênios empregadas, e devem ser usadas durante cinco dias:
 1.    Etinil-estradiol, 1 a 5mg por dia.
 2.    Estrogênios equinos conjugados, 20 a 30mg por dia.

Yuspe e Percival-Smith (1985) relataram esquema de duas drágeas de Anfertil (ou Primovlar seguidas de mais duas drágeas após 12 horas, num total de quatro (cada drágea contém levonorgestrel 0,5mg e etinil-estradiol 50 microgramas).

Efeitos Colaterais:

Os estrogênios em doses elevadas determinam náuseas e vómitos, cefaléia, tonturas e mastalgia. Em relação à associação levonorgestrel-etinilestradiol, náuseas e vómitos ocorrem em 25,2% dos casos e 2,1% apresentam tonturas e/ou dor abdominal.

Eficácia:

Os esquemas com etinil-estradiol têm índice de falhas entre 0 e 1,1 %, ao passo que com os estrogênios equinos conjugados oscila entre 0 e 1,5%. O esquema que utiliza a pílula tem índice de falhas entre 0 e 1,9%. Esses resultados são observados quando a intercepção tem início nas primeiras 24 horas após o coito.